一讨论到生物改造和再生医学,我们首先想到的通常是基因编辑和干细胞移植,前者是通过改造基因改变物种,后者则是利用干细胞的特性修复受损组织。在 12 月 4 日的 NeurIPS 大会上,美国塔夫茨大学的生物系教授 Michael Levin 受邀发表演讲,阐述了一种独特的再生医学研究方向:在不修改基因组的前提下,利用生物电路改造物种和修复器官。

在演讲中,Levin 教授展示了五条腿的青蛙和双头涡虫,后者在原本应该成为尾巴的地方长出了第二个头和一对眼睛。动图显示,双头涡虫仍然可以正常活动,具备视觉等能力,其切断后能够再生的能力也得以保留,并且会再生出一样的双头涡虫。


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图 | 双头涡虫(来源:Michael Levin)

演讲之所以会出现在看似毫不相干的 NeurIPS 大会上,是因为该团队正在寻找人工智能,尤其是神经网络领域的团队进行合作,完成更大规模的生物信息分析和数据建模。

这项研究的最终目标是简化生物改造流程,就像使用 AutoCAD 制图一样,通过软件就可以直接构建目标生物的模型,比如调整头和眼睛的位置和数量,皮肤表面是光滑还是带有尖刺,甚至触发受损器官的再生。

从自然界的再生能力入手

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这次演讲展示的成果并不是在大会上发布的,而是综合了多年以来的实验和研究成果。

在哈佛获得博士学位的 Levin 教授多年来一直痴迷于生物电研究,致力于在再生医学领域另辟蹊径。早在 2015 年,他就曾带领团队,利用生物电技术操纵电突触,改变基因表征,实现扁虫“换头”—让一种扁虫长出另一种扁虫的头和大脑结构。除了生物系教授,他还兼任塔夫茨大学艾伦探索中心主任,再生与发育生物学中心主任和哈佛 Wyss Associate Faculty 成员,并且获得了 VannevarBush 教授称号。

Levin 教授表示,自然界的再生能力启发了他的研究。蜥蜴和蚯蚓等动物都具备再生能力,一些蝾螈甚至可以再生四肢、尾巴、眼睛、心脏和一部分大脑等多种器官,人类的肝脏也在一定程度上具备自我修复的能力。而且信息在这个过程中得以保存,比如毛虫在破茧成蝶的过程中,虽然其大脑经过了重建,但脑中的记忆并没有丢失。


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图 | 模式稳态闭环(来源:Michael Levin)

从生物学的角度来看,干细胞在再生过程中扮演了重要角色,但从工程学的角度来看,这是一个可控且有目的性的闭环计算过程:受伤部位触发了“修复”信号,促使基因“释放”效应蛋白,通过某种方式,细胞知道了自己“负责”在某个区域生成某个器官,它们会不断“沟通”达成这一目标,然后停止生长。

“知道生长何时开始很重要,但知道它何时结束才是最重要的。因此我们团队着重于寻找这个停止点(稳态设定点),并将其改写,让细胞按照我们制定的参数生长,就像编程一样。”Levin 教授解释道。

尽管基因组掌管着蛋白质和相关再生机制的源头,但利用基因编辑技术实现这一目标十分困难。以现有水平,几乎不可能通过分析基因组网络,辨别其生成的器官的形状,更别提控制生长的部位、结构和停止点了,而生物电技术可以做到这一点。

操控非神经来源的生物电网络

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生物电学早在 20 世纪初就有了雏形。简单来说,细胞拥有离子通道和电突触,但不同离子在细胞间的通透性不同,加之细胞内不同离子的浓度不同,因此细胞膜内外两侧会出现电位差,形成了具有不同极性、相位和频率等特质的电学现象。

与大脑内部的神经网络类似,躯体组织也会生成生物电信号,构成生物电路和电网络。这些网络通过电信号沟通,传导信息,并作出与解剖学相关的决定,比如器官的形状和位置。

Levin 教授认为,如果将器官编辑看作是一个记忆过程,即细胞记住了它们要做的事情,那这个过程一定能被追溯还原并重写。事实上,其团队正是通过改变生物电路,实现对生物电网络的控制,进而让细胞接受了新的指令,按照研究人员规定的模式行动。

在实验中,研究团队选择了再生能力超强的涡虫,它被截成数段后,每段都可以恢复成一只新的涡虫,有助于测试细胞操控效果。

为了检测生物电学信号并对其建模,研究人员首先描述了细胞内的电压梯度,包括直接测量电压梯度,用电压敏感性的染料染色和考察其与形态学的关系。接下来,他们把生物物理学数据和基因数据整合到了定量的非线性预测模型中,利用定量计算机模拟技术建模,实现对多细胞组织电压变化模式的模拟


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图 | 控制非神经生物电网络的三种手段(来源:Michael Levin)

研究团队使用了三种手段,对非神经生物电网络进行操纵。第一种是调控突触的间隙,调控方式包括使用负电性 Connexin 蛋白和间隙连接阻断药物。第二种是调控离子通道,调控方式包括过表达占主导的离子通道(去极化或超极化,光门控或药物门控),使用内源性通道的药物阻断剂或激活剂。第三种是调控非神经细胞网络的活性,调控方式包括上调转运蛋白或受体蛋白。

改写“软件”实现组织再生和修复

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通过这些方式,Levin 教授及其团队实现了对细胞行为的重新编程,“指挥”它们形成新的组织和器官,最终改变一个物种的外观,尽管改造前后的基因相同。例如一些涡虫变成了无头虫或双头虫,还有一些经过改造的涡虫,再生了另一种涡虫的头部结构和干细胞模式,这两个物种原本相隔了 1.5 亿年的进化时间。

值得一提的是,如果双头涡虫再次被切断,再生的涡虫仍然是双头的。这说明一旦生物电路被调整,细胞有关模式的记忆就会被彻底改变,一直延续下去。研究人员可以通过编辑生物电路,植入类似编程中 IF 语句的条件判断机制,即当一个特殊情况出现时,细胞就会进行某种行动。

受损肌肉组织和器官的再生,就符合上述的细胞行为触发机制。研究人员选择了青蛙进行断肢再生实验,因为它们本身的再生能力较弱,断掉的后腿只能长出凸起的鼓包。在生物电技术的改造下,青蛙的组织细胞被赋予了新的目标状态:生长出一条新腿。


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图 | 青蛙长出新腿(来源:Michael Levin)

Levin 教授表示,经过一段时间的生长,新腿虽然比原来的短小,但是却具备基本的感知和运动功能,能够对触碰做出反应,这说明里面不仅有肌肉组织,还存在神经等信息处理系统。

“这种能力不是被外界赋予的,而是动物本身自带的,只不过被我们用改写软件的方式激活了,”他解释道。

对于基因中存在的先天缺陷,生物电技术也可以在一定程度上修复它们。研究团队将存在基因缺陷的蝌蚪大脑数据导入了建模程序,计算出了生物电路的控制方式,比如操纵哪些离子通道或利用哪些阻断药物。经过修复的蝌蚪大脑重新获得了信息处理能力,甚至通过了有关记忆力的 IQ 测试。

路漫漫其修远兮

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目前该项目仍然停留在对涡虫和青蛙等生物的测试上,下一步是利用小鼠等哺乳动物进行测试。因此想要在人类身上进行再生实验,还有很漫长的路要走。

Levin 教授认为,虽然他的团队已经找出一些生物电网络模式,能够以几种固定的模式改造生物,但是这项研究仍需大量的数据分析和建模,需要人工智能和机器学习技术的帮助,因为可能存在很多生物电路模式,对应的改造机制尚未被发现。

他同时也提出,现在主流的机器学习(神经网络)都是在模仿大脑的运转模式,但如果人们重新审视它的发展历程,或许会找到不一样的思路:一个更健全的神经网络结构,有没有可能是基于非神经网络构架的?它利用与组织细胞类似的方式传递信息,以一种原始的和原生的方式处理数据。


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图 | 用软件控制生物的改造方式(来源:Michael Levin)

在 Levin 教授的终极愿景中,一旦人们解锁了生物电信号的奥秘,对生物电路的重新编程,应该会变成一个可视化的简易流程,就像今天用 AutoCAD 制图和 3D 打印一样。

到那时,你想改造一个生物,只需要在软件中编辑出它的样子,软件就会自动产生所需的生物电路模式,帮助你完成建模。